La saison débute quelques minutes après la fin de la saison précédente : House et Cuddy se sont avoués leurs sentiments mutuels. L'un comme l'autre veulent faire en sorte que leur relation fonctionne, mais se heurtent à des obstacles du quotidien : leurs postes au Princeton Plainsboro, les habitudes de House, la fille de Cuddy… Ils reçoivent néanmoins le soutien de l'équipe et de Wilson. Taub, Foreman et Chase sont surpris de découvrir la disparition de numéro Treize, sans explication. House, qui ne s'en soucie pas, doit cependant lui trouver une remplaçante, sur ordre de Cuddy. Après plusieurs essais, Cuddy choisit, à la place de House, Martha M. Masters, une étudiante en médecine avec deux doctorats en mathématiques appliquées et en histoire de l'art. Celle-ci est ravie de travailler avec House, mais son sens éthique et moral est radicalement opposé à la philosophie du diagnosticien.
On fait quoi maintenant ?
Égoïste
Comme dans un livre
Le message du massage
House-sitter
La petite dernière
En quarantaine
Chacun sa croix
Le héros du jour
La carotte ou le bâton
Médecin de famille
Apprendre à oublier
Comme à l'école
Les temps sont durs
Comme dans un mauvais film…
Passer le cap
Stupeur et consternation
Mise au jour
Enfreindre les règles
La mécanique de l’espoir
Le cobaye
Opérations maison
Passer à autre chose